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北京工夫 5 月 2 日凌晨，百度生物计算畛域获得重磅冲破，名为 LinearDesign 的研究成果胜利登载在国内顶级学术期刊《天然》杂志上。这是中国科技企业首次以第一实现单位的身份发表论文于《天然》杂志，论文还被获准成为少有的 Accelerated Article Preview (AAP) 减速发表论文，中国科技企业成绩在寰球科研畛域失去高度认可。
那么，LinearDesign 到底解决了什么问题，得以登上权威学术期刊 Nature？它又是通过什么技术来实现的呢？明天，咱们就来深度解读一下 LinearDesign 算法。
背景常识：mRNA 以及 mRNA 疫苗
想弄明确 LinearDesign，首先须要理解 mRNA 以及 mRNA 疫苗。依据中心法则，DNA 转录生成 mRNA，mRNA 翻译产生蛋白质; mRNA 是遗传信息从 DNA 传递到蛋白质的桥梁。同时，人们也能够通过人工合成 mRNA 并转染到细胞内，来生产蛋白质；mRNA 疫苗正是基于此原理。疫苗简略来说是利用特定抗原（蛋白质）刺激免疫系统，产生特异性抗体，当病毒入侵时，这些抗体会毁灭病毒，爱护人体。而 mRNA 疫苗由泛滥包裹在脂质体颗粒内的 mRNA 分子形成，进入人体后，这些 mRNA 分子翻译为抗原蛋白，并产生免疫反馈，造成爱护力。
新冠 mRNA 疫苗，是第一款胜利上市的 mRNA 疫苗。mRNA 疫苗和药物也被认为是下一代药物，被业界寄予厚望。然而 mRNA 分子不稳固这一先天不足，仍极大的限度了 mRNA 新疫苗和药物研发。mRNA 分子在存储和散发过程中也容易降解，须要依附冷链技术，老本高，也限度了其在发展中国家的利用；mRNA 分子在体内的半衰期很短，导致药物效劳较低。咱们研发的 LinerDesign 算法，就是通过 AI 算法，设计优化 mRNA 药物分子序列，晋升其稳定性和有效性。
LinearDesign 是 mRNA 序列设计算法
那么什么是 mRNA 序列设计？具体来说，mRNA 编码区域上的每 3 个碱基造成一个密码子（codon），一个密码子翻译生成一个蛋白质序列上的氨基酸。但因为密码子品种（64 种）多于氨基酸品种（20 种），一个氨基酸能够由多个不同的密码子翻译产生。比方亮氨酸（leucine）就能够由 6 种不同的密码子翻译产生。因而，不同的 mRNA 序列，能够生成同一个蛋白质序列。以新冠 mRNA 疫苗为例，实践上共有 2.4´10632 个不同的 mRNA 序列都能够翻译成抗原 S 蛋白。而这些 mRNA 序列在稳定性、蛋白表白程度、免疫原性上差别微小。而 mRNA 序列设计，就是要从海量的 mRNA 候选序列中，找出最优的 mRNA 疫苗序列。下图给出了新冠 mRNA 疫苗设计的例子。图 1a 展现了 2.4´10632mRNA 候选序列是怎么计算出来的，图 1b 展现了野生型序列（左侧）和 LinearDesign 算法设计的序列（右侧）在稳定性上的微小区别。
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论文中 图 1a&b
传统 mRNA 疫苗序列设计，次要采纳一种叫做密码子优化（codon optimization）算法，即尽量抉择密码子适应指数（codon adaptation index，CAI）高的密码子，这一类密码子通常被认为可能晋升蛋白质翻译效率。下图 1d 中的粉色箭头批示了这种设计的优化方向，Moderna（☆）、辉瑞 /BioNTech（○）、CureVac（▷）、斯微（H ◇）等 mRNA 疫苗公司的序列实质上都是采纳这类设计办法，也都具备较高的 CAI 值（0.9 以上）。而咱们的 LinearDesign 算法，则进行了两个方向上的联结优化：一是构造稳定性（图 1d, 横轴），以最小自在能（minimum free energy）为优化指标，二是翻译效率（图 1d, 纵轴），以密码子适应指数为优化指标。咱们的设计办法，摸索了传统 codon optimization 办法所无奈笼罩的区域（下图 1d 虚线左侧，MFE<-1400 kcal/mol 的区域），可能设计出更稳固、效劳更高的疫苗序列。比方在新冠 mRNA 疫苗试验中，咱们设计的序列比斯微采纳 codon optimization 办法设计的序列在稳定性（mRNA 分子半衰期）最多晋升 5 倍，48 小时蛋白质表白最多晋升 3 倍，抗体反馈最多晋升 128 倍。援用论文中的一句话：“our work turns the enormous search space into a blessing (freedom of design) rather than an obstacle.”
论文中 图 1d
LinearDesign 算法外围：网格解析（Lattice Parsing）
网格解析（Lattice Parsing）是一个来自自然语言解决（NLP）技术的概念，是对传统 Parsing 办法的拓展。通常 Parsing 工作是给定一个句子的文本（实质是一个序列），利用语法规定（language grammar），失去“主谓宾定状补”这样的语法结构。如果输出不是文本，而是一段语音，状况会怎么样呢？咱们晓得，因为“同音词”、“近音词”的存在，相比确定性的文本，解决语音时会遇到“模糊性”的问题。解决办法是把这些近似的词组成一个网络图（word lattice），而后将语法规定用在这个网格上做解析，这就叫做网格解析（Lattice Parsing），网格中最合乎语法规定的一条门路（对应一个句子）就被辨认为语音输入对应的语句文本。见图 1c 左侧。
mRNA 序列设计问题跟上述 NLP 畛域的问题有相似之处。mRNA 序列设计问题的输出是一个蛋白质序列，而这个序列对应了海量 mRNA 候选序列。将这些候选序列转换成一个网络图（咱们称之为 mRNA DFA），依据 RNA 折叠语法规定（RNA folding grammar）和密码子应用偏好（codon usage），在 mRNA 网络图上做网格解析（Lattice Parsing），就能找到最优的 mRNA 序列。援用论文里的一句话：“we provide a simple and unexpected solution to this hard [mRNA design] problem by reducing it to a classical problem in computational linguistics, where finding the optimal mRNA sequence is akin to identifying the most likely sentence among similar sounding alternatives.”
论文中 图 1c
如何解读论文中的生物试验后果
在论文中，展现了两款 mRNA 疫苗试验后果：COVID-19 mRNA 疫苗和带状疱疹（VZV）mRNA 疫苗。LinearDesign 设计的序列在稳定性、蛋白表白、抗体程度等各项指标上均相比疫苗公司的基准序列有显著晋升，用生物试验数据验证了它的普适性和实用性。论文中图 4 给出了 COVID-19 mRNA 疫苗的次要试验后果。论文最重要的论断是 LinearDesign 设计的疫苗序列抗体反馈程度显著晋升。疫苗的作用原理简略来说是利用特定抗原刺激免疫系统，产生特异性抗体；当病毒入侵时，这些抗体会毁灭病毒，爱护人体。因而，抗体反馈程度是掂量疫苗有效性的一个重要指标，通常来说，抗体反馈程度高则疫苗具备更强的爱护力。在头对头比拟中，相比于疫苗公司设计的 COVID-19 疫苗序列，LinearDesign 算法设计的疫苗序列在抗体反馈程度上晋升 128 倍。这表明了在其余条件不变的状况下，咱们所设计的疫苗序列具备更强的爱护力。同时论文中也提到，LinearDesign 能够宽泛用于包含传染性疫苗、癌症疫苗、单克隆抗体在内的药物研发。简略来说，LinearDesign 能够为相干学术研究和药物研发提供更好的初始设计序列，减速研发过程，降低成本。百度也曾经对外提供 LinearDesign 云服务，助力科学研究和药物研发。
论文中 图 4
实践上，所有的蛋白药物，都能够通过递送 mRNA 药物，在体内翻译成蛋白来施展药效。而 LinearDesign 能够宽泛用于包含传染性疫苗、癌症疫苗、单克隆抗体在内的药物研发。正如论文中展现的，LinearDesign 算法能够设计出更稳固、更高效的 mRNA 序列，这些序列是传统算法、甚至人类专家都无奈设计进去的。实际上，早在 2021 年，百度就与寰球当先的生物制药公司赛诺菲签订协议，赛诺菲将利用百度 LinearDesign 平台，优化 mRNA 疫苗和药物的设计研发，用于新冠肺炎等人类疾病的医治与预防。将来 LinearDesign 算法将大规模利用于药物研发管线上。
