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文献介绍
文献题目 The neuropeptidergic connectome of C. elegans \
钻研团队 William Schafer（MRC 分子生物学实验室）\
发表工夫 2023-11-15 \
发表期刊 Neuron \
影响因子 16.2 \
DOI 10.1016/j.neuron.2023.09.043
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摘要
人们正在致力绘制突触接线图或连贯组，以理解大脑性能的神经根底。然而，化学突触仅代表一种性能上重要的神经元连贯；特地是，神经肽的突触外“无线”信号传导宽泛存在，并在所有神经系统中施展着重要作用。通过将单细胞解剖和基因表白数据集与受体 - 配体相互作用的生化剖析相结合，作者生成了秀丽隐杆线虫神经系统中神经肽信号传导的连贯组草案。该网络的特点是高连贯密度、扩大的信号级联、自分泌灶和扩散的拓扑构造，具备一个大型、高度互连的外围，其中蕴含三个共享类似输出连贯模式的组成社区。乏味的是，几个要害的网络中枢是很少被钻研的神经元，它们仿佛专门用于肽能神经调节。作者预计线虫神经肽能连贯组将作为原型来理解神经调节信号网络的组织形式。
钻研后果
1. 神经肽能连贯组的构建
(A) 用于构建网络的数据集，包含神经肽 -GPCR 相互作用数据、神经系统解剖学和单个神经元表白数据。\
(B) 后果神经肽连贯组的图形示意；所有神经元造成繁多连贯的网络。
2. 应用单拷贝敲除报告基因评估基因表白阈值
GFP- 阳性神经元是应用 NeuroPAL 多色转基因鉴定的。显示神经元表白的片段；单个神经元被标记。比例尺示意 10um。\
(A) 神经元辨认策略。报告基因表白与多色 NeuroPAL 表白模式叠加，容许神经元辨认。\
(B) 代表性 NPP 基因 nlp-45（左）和 flp-20（右）的报告基因。\
(C) 代表性 GPCR 基因 tkr-1（上方）和 dmsr-6（下方）的报告基因。残缺的 17 个 NPP 和 9 个 GPCR 报告基因的图像在 Figure S1 中。
3. 神经肽信号传导的空间尺度评估
(A) 线虫雌雄同体神经系统的解剖概述。神经束用红色示意，咽用绿色示意。\
(B) 评估扩散模型的详细信息。接触相互作用被定义为在同一神经环层或小的过程束中具备过程的神经元之间的相互作用。短程连贯包含在同一神经束内的相互作用。中程连贯产生在同一身材区域内不同束之间，即头部、中身材或尾部。长程连贯产生在不同身材区域的神经元之间。\
(C) 23 种 GPCRs 的表白矩阵，由繁多激活不激活其余受体的配体激活。列示意神经元，按类型排序；每行示意一个 GPCR。色彩示意与至多一个表白配体的神经元进行通信所需的扩散范畴：蓝色示意神经环层内（深蓝色）或细小神经束内（浅蓝色）的接触相互作用；芥末色示意在神经环层之间的短程连贯；红色示意在不同束中的神经元之间的中程连贯。\
(D) 示意（C）中受体的 23 个同源神经肽前体基因的表白矩阵。神经元按类型在 x 轴上排序；神经肽基因在 y 轴上。色彩示意与表白受体的神经元进行通信所需的扩散范畴，如上所述。GPCR 和 NPP 的身份蕴含在 Figure S2 中。
4. 单个 NPP-GPCR 网络具备不同的拓扑构造
(A) 依据 NPP 和受体表白域对单个肽能网络进行分类。左下角：散点图显示每个 92 个单个网络中表白特定 GPCR 的神经元数量与表白相应 NPP 基因的神经元数量。部分网络（Local）显示受限的 NPP 和 GPCR 表白（≤50 个神经元）。广泛网络（Pervasive）具备宽泛的 NPP 和 GPCR 表白（>50 个神经元），播送网络（broadcaster）显示宽泛的 GPCR 表白（>50 个神经元），但受限的 NPP 表白（≤50 个神经元），整合网络（integrative）显示宽泛的 NPP 表白（>50 个神经元）和受限的 GPCR 表白（≤50 个神经元）。填充圆圈示意受体表白；空心圆圈示意神经肽表白。示例图：部分网络 CAPA-1/NMUR-1，广泛网络 FLP-18/NPR-5，播送网络 FLP-1/FRPR-7，和整合网络 NLP-47/GNRR-1。\
(B) 应用具备不同拓扑构造的常见受体的网络示例，取决于肽配体。所有 NPP-GPCR 对的图形见 Figure S4。
5. 汇集的神经肽连贯组以密集的网络连接所有神经元
所示为应用短程（色彩）和中程（灰色）扩散模型的聚合网络的邻接矩阵。轴上的直方图示意每个神经元的 NPP 和 GPCR 基因数。边权重（范畴：1-18）示意连贯给定方向上的神经元对的不同 NPP-GPCR 路径数量。所有连贯中的 5% 为揣测的自分泌连贯
6. 对肽能网络度的剖析突出了 hubs 和一个大的 rich club
(A) 网络图示意突出显示 nodes（神经元）、edges（连贯）、degree（连接数）、hub（高度连贯的神经元）和 rich club（彼此连贯的 hub）。\
(B-E) 线虫神经网络的 degree 散布。在每种状况下，degree（入加出连贯）以绿色显示，in-degree（入连贯）以蓝色显示，out-degree（出连贯）以黄色显示。每个网络中 10 个 degree 最高的 hubs 被标出。\
(F) Rich club 剖析。显示理论线虫肽能网络的 rich club 系数 F(k) 为彩色；保留 degree 散布的 100 个随机网络的均匀 rich club 曲线 F_random(k) 为灰色；红色曲线为归一化系数（误差线示意标准偏差）。灰色暗影示意 rich club 的开始；对于短程肽能网络，这包含 156 个神经元（中程为 166 个，见 Figure S7）。\
(G) 突触和肽能 degrees 之间的相关性。察看到正相关性（r = 0.54，p = 3.1e-14）；红点示意肽能 rich club 中的神经元；突触和肽能 hubs 节点被突出显示。
7. 神经肽连贯组的中尺度构造
(A and B) 显示了中程聚合网络的邻接矩阵的 t-SNE（A）和 PCA（B）图（Euclidean distance, perplexity 30）。Hubs 和外围簇蕴含 166 个肽能 rich club 神经元中的 112 个，以及涣散聚类的外围，用色彩示意；数据点标记示意神经元分类。\
(C) 依据在（A）和（B）中定义的神经元簇对中程肽能网络进行的邻接矩阵排序。\
(D) 小提琴图显示三个簇和外围的 indegree 值。中位数 indegree 值：静止外围，139；hubs，267；感觉外围，198；外围，54。依据 Kruskal-Wallis 测验，四组的 indegree 值显著不同，随后进行 Tukey-Kramer 测验进行多重比拟。\
(E) 显示簇之间连贯的图表。静止外围的神经元与外围和中枢相连接；中枢与简直每个其余神经元相连接；感觉外围与中枢和外围相连接，但不与静止外围相连接。
8. GPCRs 及其配体之间的独特表白加强了自分泌和旁分泌信号传导
(A) 92 个 NPP-GPCR 对的 NPP 和 GPCR 基因的神经元表白矩阵。灰色点示意仅 NPP 的表白（上图）或仅 GPCR 的表白（下图），彩色点示意共表达。\
(B) 每种神经元类型显示肽自分泌连贯的百分比（上图）。每种神经元类型中共表白的不同 NPP-GPCR 对的数量显示在下图中。\
(C) 散点图显示每个 92 个 NPP-GPCR 对中共表白的神经元数量。\
(D) 每个神经元的自分泌连贯数量与神经肽（左图）或突触（右图）度之间的相关性。点形态示意 degree（圆形）、in-degree（传入箭头）和 out-degree（传出箭头）。\
(E) 自分泌连贯在虫子中的地位。细胞体大小示意该神经元中表白的自分泌 NPP-GPCR 对的数量。黑白神经元（包含氧感知和静止回路中的神经元，如下图所示）显示了最多的自分泌连贯。箭头大小示意 NPP-GPCR 对 的数量。
总结
肽类神经调节对于大脑性能至关重要。通过在秀丽隐杆线虫中全面绘制神经肽信号传导，Ripoll-Sa´nchez 等人定义了一个密集的无线网络，其组织形式在重要方面与有线脑环路不同。这个网络是了解更大脑中神经肽信号传导网络的原型。
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