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内容一览：从光鲜亮丽的明星，到素装淡裹的普通人，大家都会无可避免地老去，经验形容的变动与身材机能的进化。正因为此，人们也在致力寻找延缓苍老的秘方。然而，现有的抗衰老药物总伴有一些副作用。近期，在深度学习的帮忙下，《Nature
Aging》上发表的一篇研究成果筛选出了高效平安的抗衰老药物，或者能让咱们间隔「长生不老」更进一步。关键词：计算模型 机器学习 苍老
作者|雪菜
编辑|三羊
本文首发于 HyperAI 超神经微信公众平台 \~
乔纳森·斯威夫特曾说「每个人都心愿可能长命，但没有人喜爱本人变老 」。然而，《Nature Medicine》上的一项钻研显示，在 34 岁、60 岁和 78 岁 3 个工夫节点，人体内苍老相干疾病的基因表白会上调，导致人体「断崖式苍老」。这也就意味着， 人体的苍老兴许比咱们认为的来得更早更快。 如何永葆青春，又一次成为了焦点话题。
近年来，有试验表明，通过抗衰老药物 革除生物体内的苍老细胞 (Snc)，能够改善由细胞苍老导致的病理生理性后果， 甚至缩短小鼠的寿命。然而，这些药物又存在一系列副作用， 包含减缓伤口愈合，导致肺部和血管四周细胞纤维化等，其效用与安全性难以两全。
为此，来自麻省理工学院 (MIT) 的 Felix Wong 等人，通过深度学习的形式，利用图神经网络，从数十万种化合物中筛选出了平安高效的抗衰老成分， 并在小鼠身上验证了其药效与安全性。其研究成果于 2023 年 5 月发表在《Nature Aging》上，题目为「Discovering small-molecule senolytics with deep neural networks」。
研究成果已发表于《Nature Aging》期刊
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s43587-023-00415-z
试验概述
研究者们首先从现有的局部药物中筛选出了具备抗衰老效用的药物，作为深度学习的训练数据，并提出了掂量其药效和安全性的指标。随后，基于 Chemprop 模型（一种音讯流传图神经网络模型），他们筛选出了高效平安的抗衰老药物。 进一步筛选后，失去 3 种化合物，并围绕抗衰老个性和生物安全性，与传统的抗衰老药物进行了比照验证。
数据集
本钻研数据集包含两局部：Broad 研究所药物再利用核心收录的 5,819 种药物，及 Broad 研究所收录的 799,140 种化合物。
试验过程
本试验次要包含 3 个步骤：
1、从美国 FDA 审批通过及正在进行临床试验的 2,352 种药物中，筛选出有抗衰老效用的药物，作为模型的训练集；
2、通过 Chemprop 模型，筛选抗衰老药物；
3、将筛选出的 3 种代表化合物，与传统的抗衰老药物 ABT-737 进行比照，验证其抗衰老个性及生物安全性。
筛选过程
抗衰老药物须要满足以下 3 个指标：
1、药物解决后失常细胞的绝对活性>0.7
2、苍老细胞的绝对活性<0.5
3、苍老细胞与失常细胞的活性之比<0.7
基于这 3 个规范，研究者首先从 FDA 审批通过及正在进行临床试验的药物中，筛选出了 45 种具备抗衰老个性的药物，作为 Chemprop 模型训练集。
Chemprop 模型展现出了极高的药物选择性，其准确率 - 召回率曲线 (PR 曲线) 下的面积 (AUC) 为 0.24，较随机模型 (0.019) 有了显著进步，较随机森林模型 (0.15) 也有进步。
图 1：Chemprop 模型训练中的 PR 曲线
蓝线为 Chemprop 模型的后果，黑线为人工筛选的后果
95% 置信度区间：0.138-0.339
鉴于 Chemprop 模型杰出的体现，科研人员利用 Chemprop 对数据集中的化合物进行了筛选。其中，Broad 研究所的药物再利用核心收录的药物中，有 284 种预测值高于 0.1。Broad 研究所收录的化合物中，有 2,537 种化合物预测值 (PS) 高于 0.4，还有 3,838 种药物预测值极低， 为无抗衰老个性的药物。
图 2：Chemprop 的抗衰老化合物筛选后果
绿色：Broad 药物再利用核心中，可能具备抗衰老个性的药物 (PS>0.1)；
彩色：Broad 研究所收录的，可能具备抗衰老个性的化合物 (PS>0.4)；
黄色：前期验证确有抗衰老个性的化合物；
紫色：预测没有抗衰老个性的化合物；
红色：训练数据中有抗衰老个性的化合物；
蓝色：训练数据中没有抗衰老个性的化合物。
基于化学构造和药代动力学个性，钻研团队对这些化合物进行进一步的筛选。首先，泛筛选烦扰化合物 (PAINS) 和不利于药代能源的化学物被去除。 随后，他们筛选了 216 种谷本系数 (Tanimoto similarity) 小于 0.5 的化合物，与已知的抗衰老药物进行构造上的辨别。同时，他们还选出了 50 种没有抗衰老个性的药物，作为负对照。最初，研究者通过化学伎俩，验证了这 266 种化合物的抗衰老个性。
216 种得分较高的化合物中，有 25 种在试验中展现出了抗衰老个性。Chemprop 模型的正预测率为 11.6%，高于人工筛选的 1.9%。 而 50 个负对照化合物均没有抗衰老个性，阐明 Chemprop 模型在负预测中体现优异。
图 3：Chemprop 的预测正确率
比照验证
在失去指标化合物后，研究者们将其与现有的抗衰老药物进行了比照。首先用依靠泊苷 (Etoposide) 解决过的人肺成纤维细胞 (IMR-90) 构建了苍老细胞模型，随后用筛选出的 BRD-K20733377、BRD-K56819078 及 BRD-K44839765 别离对细胞进行解决，并与传统的 ABT-737 药物进行比照。
后果中咱们能够看到，图神经网络筛选出的化合物对苍老细胞有着良好的革除成果，同时没有影响到失常细胞的成长，有着较强的选择性。 相同，ABT-737 在革除苍老细胞的同时，也杀死了一部分失常细胞，副作用较强。
图 4：筛选出的化合物与传统药物的药效比照
灰色：对照组的失常细胞；
蓝色：依靠泊苷解决后失去的苍老细胞。
随后，研究者用传代初期和传代早期的 IMR-90 细胞进行了复制性苍老试验，失去了类似的后果。进一步的，他们进行了溶血试验，以测试这些药物的生物毒性。结果显示，即便药物剂量达到失常用量的 10 倍 (100 μM)，血液中也简直没有检测出因红细胞死亡开释出的血红蛋白，证实了其生物安全性。
图 5：筛选出的化合物与传统药物的溶血试验
细胞破膜剂 Triton X-100 作为对照组
基于上述后果，研究者用细胞选择性最强的 BRD-K56819078 在 C57BL/6J 小鼠身上进行了活体试验。药物注射 14 天后，取小鼠的肾脏细胞，察看其苍老相干的 β- 半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 的含量及相干 mRNA 的表白。
图 6：小鼠肾脏细胞的苍老指标
灰色为对照组，红色为实验组
a：SA-β-gal 含量；
b：苍老相干 mRNA 的表白量
结果显示，SA-β-gal 的含量和 mRNA 的表白量都有下调，阐明 BRD-K56819078 无效地革除了小鼠体内的苍老细胞。在经验层层筛选后，Chemprop 模型最终失去了高效平安的抗衰老药物。
Chemprop 模型：药物开发好帮手
Chemprop 模型是一种基于图神经网络 (GNN) 的深度学习模型。它具备 5 层、1,600 个暗藏维度，较一般 GNN 模型更为简单。
基于下列特色，每个原子和化学键在 Chemprop 中生成了特征向量：
1、原子数、每个原子的键合数、模式电荷、手性、与氢原子键合数、杂化、芳香性及原子质量等原子特色；
2、键型（单键、双键、三键或是芬芳环等）、共轭性、是否成环及三维个性等化学键特色。
图 7：Chemprop 的次要框架
**Chemprop 模型利用音讯流传卷积神经网络对化合物的特色进行剖析。** 通过将相邻键的音讯进行累加，随后将其与总键和进行比照，最初利用具备非线性激活函数的单个神经网络层对其进行解决，咱们就能够失去一个化学键的音讯。在进行固定数量的消息传递后，整个分子的音讯被累加，失去代表这个分子的音讯值。将这一值输出到前馈神经网络后，Chemprop 模型将输入一个与化合物活性相干的预测值。
目前，Chemprop 模型已被宽泛使用于预测化合物的药物活性及筛选和开发新药。
2020 年，MIT 通过 Chemprop 从超过 1.07 亿个分子中筛选出了 8 种与现有抗生素构造不同的抗菌药物，并找到了在小鼠体内展现出广谱抗菌活性的药物分子 Halicin。2022 年，首都医科大学的钻研团队利用 Chemprop 筛选出了一种可能的组织蛋白酶 L 抑制剂，为杀死新冠病毒提供了新靶点。
参考链接：
[1] https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-3zcfl
[2] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9110316/
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