内容一览： 鲍曼不动杆菌是一种常见的医院获得性革兰氏阴性病原体，通常体现出多重耐药性。利用传统办法，发现克制此菌的新型抗生素很艰难。但利用机器学习能够疾速摸索化学空间，从而减少发现新型抗菌分子的可能性。近期，国内期刊《Nature Chemical Biology》上公布了一篇研究成果，钻研人员发现 abaucin 可能无效地克制鲍曼不动杆菌。
关键词： 鲍曼不动杆菌 abaucin 深度学习
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鲍曼不动杆菌（学名：Acinetobacter baumannii，俗称：AB 菌）为不动杆菌属中最常见的一种革兰阴性杆菌，宽泛存在于自然界的水及土壤中，也存在于失常人体皮肤、呼吸道、消化道和泌尿生殖道中。该菌常见于医院感化，也是水产养殖业动物的病原菌， 通常会引起菌血症、肺炎、脑膜炎、腹膜炎、心内膜炎以及泌尿道和皮肤感染。
鲍曼不动杆菌对湿热、紫外线、化学消毒剂有较强的抵抗力，耐低温。在干燥的物体外表能够存活 25 天以上，惯例消毒剂只能克制其成长，不能杀灭，而且耐受肥皂，是医务人员手上、医疗器械、物体外表最常拆散到的革兰阴性杆菌。 因为抗生素的滥用，鲍曼不动杆菌产生多重抗药性，被世界卫生组织认定为世界上最危险的耐抗生素细菌之一。
近期，来自麦克马斯特大学 (McMaster University) 的 Gary Liu 以及来自麻省理工学院 (Massachusetts Institute of Technology) 的 Denise B. Catacutan 等钻研人员利用深度学习筛选了大概 7,500 个分子，找出了克制鲍曼不动杆菌的新型抗生素。 目前，该钻研已公布在《Nature Chemical Biology》期刊上，题目为「Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii」。
该研究成果已发表在《Nature Chemical Biology》期刊上
论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41589-023-01349-8#access-opt…
试验过程
数据集
钻研人员基于鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 在 LB 培养基中的成长，对 7,684 个小分子进行了筛选。 这些小分子包含 2,341 个非专利药物和 5,343 个合成化学物，都是由 Broad 研究所的高通量筛选子库提供的。依据传统的命中率分界线（即与整个数据集的均匀成长抑制率相比低于一个标准差的分子），他们确定了 480 个分子为「活性」，而 7,204 个分子为「非活性」。
模型训练
为了加强模型构造，钻研人员将分子表征与应用 RDCit 计算的 200 个额定的分子级特色连接起来。此外，为了进一步提高模型的性能，钻研人员应用了一个由 10 个模型组成的汇合，对 7,684 个分子的训练数据集（有 ~6.2% 的无效例子）进行模型建设和训练，并将模型利用于更新的药物再利用核心 (Drug Repurposing Hub)。 钻研人员把数据集随机分成 80% 的训练数据、10% 的验证数据和 10% 的测试数据。
图 1：模型训练数据
a. 7,684 个小分子的初步筛选数据，这些小分子在 50 μM 的 LB 培养基中克制鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 的成长。
b. 从预测集中抉择用于验证的 240 个优先分子的排序成长克制数据（上）；预测得分最低的 240 个预测分子的排序成长克制数据（中）；训练数据集中未找到的具备最高预测分数的 240 个预测分子的排序成长克制数据（底部）。程度虚线代表 50 μM 时 >80% 成长克制的严格命中截止值。
c. 鲍曼不动杆菌在 LB 培养基中被 abaucin（蓝色）和 serdemetan（红色）克制成长。
d. 用不同浓度的 abaucin 解决 6 小时后鲍曼不动杆菌细胞的成长能源。
代码获取：
https://github.com/chemprop/chemprop
小鼠模型试验
钻研人员对 6 至 8 周大的雌性 C57BL/6N 小鼠进行了预处理，在试验开始前四天和前一天别离按体重注射了 150 mg/kg 及 100 mg/kg 的环磷酰胺，使小鼠中性粒细胞缩小。在第 0 天，用异氟醚对小鼠进行麻醉，并以 0.1 mg/kg 的剂量对小鼠进行腹腔注射丁丙诺啡作为止痛剂。钻研人员用大概 30-35 片低压胶布在小鼠背上留下 2 平方厘米的擦伤，通过胶布剥离到表皮基底层，随即应用 ~6.5 x 106 CFU A. baumannii ATCC 17978 感化小鼠。 小鼠 (n = 5/6) 在感化后 1、2、3、4、6、10、21 和 24 小时用 ~10-20 μl 带有 abaucin 的 Glaxal Base (实验组) 或 DMSO (对照组) 医治。
试验后果
钻研人员在机器学习的帮忙下发现了一种名为 abaucin 的抗菌化合物， 它具备针对鲍曼不动杆菌的窄谱活性，可能通过烦扰 LolE 的机制来烦扰类脂蛋白的转运过程。下图显示了深度学习疏导发现 abaucin 的过程。
图 2：机器学习疏导发现 abaucin
a. 筛选的 ~7,500 个分子（蓝色）；用该成长克制数据集训练的定向信息传递的深度神经网络，并在药物再利用核心进行预测（红色）；可能克制鲍曼不动杆菌的新分子（紫色）。
b. 7,684 个小分子汇合在 50 μM 时对鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 的成长克制。
c. 训练后的模型对药物再利用核心内的分子进行的预测分数排序。预测分数大于 0.2 的分子为初步候选分子。
d. A t-SNE 图显示了训练数据集（蓝色）、预测集（红色）和 abaucin（黄色）之间的化学关系。
e. abaucin 在 LB 培养基中对鲍曼不动杆菌的成长克制。
f. abaucin 在养分丰盛的条件下以不同浓度造就 1.5 小时（蓝色）、3 小时（蓝绿色）、4.5 小时（绿色）和 6 小时（紫色）后对鲍曼不动杆菌的杀伤力。
g. abaucin 在养分有余的条件下造就 1.5 小时（蓝色）、3 小时（蓝绿色）、4.5 小时（绿色）和 6 小时（紫色）后对鲍曼不动杆菌的杀伤力。
如图 2 所示，钻研人员筛选了大概 7,500 个分子，利用这个成长克制数据集训练了一个神经网络，并对可能克制鲍曼不动杆菌活性的新型分子进行了预测。 总的来说，这些数据表明，abaucin 通过克制一种在成长和决裂期间活性最大的生物过程而施展其抗菌效劳，与大多数已知的抗生素统一。
此外，为了测试 abaucin 的体内效用， 钻研人员在小鼠的反面建设了伤口感化。
图 3：abaucin 能够克制伤口模型中的鲍曼不动杆菌感化
a. 在背部伤口感化模型中，小鼠感化鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 (~6.5 x 106 CFU)。感化 1 小时后，用 DMSO（红色；n = 6）或 4% abaucin（蓝色；n = 6）医治小鼠 24 小时以上。纵轴是感化后 25 小时伤口组织的细菌负荷。Pre-Tx 代表初始医治时的细菌负荷 (n = 5)。黑线代表平均值 ±s.d。NS 示意无统计学意义；** P < 0.005 应用未配对的两侧 t 测验和 Welch 校对（Pre-Tx 与 4% abaucin 相比，P= 0.0704；Pre-Tx 与 DMSO 相比，P= 0.0034；DMSO 与 4% abaucin 相比，P= 0.0039）。
p.s. 个别一个星号代表 p 值小于 0.05，两个星号代表 p 值小于 0.01，三颗星代表 p 值小于 0.001。p 值越小，显著性越强。
b. 感化前 (t = 0)、用 DMSO 解决 24 小时后以及用 abaucin 解决 24 小时后的小鼠背外表图像。在 DMSO 中察看到的炎症 (箭头) 在用 abaucin 解决的小鼠中不存在。
图 3 显示，应用 abaucin 进行医治后的伤口细菌负荷显著低于 DMSO 组，且在用 DMSO 解决 24 小时后仍存在的伤口炎症在 abaucin 中隐没了，abaucin 可能无效地管制鲍曼不动杆菌的感化。
综上，钻研人员利用深度学习发现 abaucin 可能无效管制鲍曼不动杆菌感化， 这项钻研强调了机器学习在发现新抗生素方面的作用，并疏导了具备挑战性的革兰阴性病原体钻研。
AI 改变传统新药发现形式
值得注意的是，本钻研为麦克马斯特大学助理传授 Jon Stokes 与 MIT 医学工程和迷信传授 James J. Collins、麦克马斯特大学研究生 Gary Liu 及 Denise Catacutan 等人一起发展的。Jon Stokes、Gary Liu 与 Denise Catacutan 皆为 Stokes Laboratory 的成员。
Stokes Laboratory 地址：
https://www.thestokeslab.com/projects
该实验室通过利用最先进的高通量生物学和当代人工智能办法来发现新型抗生素。 具体而言，钻研人员通过训练深度学习模型从宏大的计算机模仿数据库中预测新型抗生素，还建设模型来预测新抗生素的作用机制和体内个性。他们利用机器学习来减速新型抗生素的发现过程，同时升高研发老本。
Stokes 传授曾在一次采访中说到「人工智能将从根本上扭转新药发现形式」。 钻研结果表明，人工智能对发现针对多种具备挑战性病原体的新型抗生素具备重大意义，这种办法在寻找其余抗菌疗法方面也具备后劲。人工智能尽管不能解决所有问题，但作为一种弱小的工具，它能够帮忙咱们寻找新药，为人们带来心愿。
参考文章：
[1]http://ccm.dxy.cn/article/805579
[2]https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%AE%91%E6%B0%8F%E4%B8%8D%E5%…
[3]https://www.ctvnews.ca/health/scientists-use-ai-to-discover-a…
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